Doutorado em Ciências Farmacêuticas

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TRABALHO Ações
DESENVOLVIMENTO DE NANOPARTÍCULAS À BASE DE POLICAPROLACTONA CONTENDO ÓLEO DE DIPTERYX ALATA VOGEL (BARU) VISANDO AO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO TECIDO CONJUNTIVO
Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
Tipo Dissertação
Data 04/09/2026
Área FARMÁCIA
Orientador(es)
    Coorientador(es)
    Orientando(s)
      Banca
      • Douglas Dourado Oliveira
      • Everton do Nascimento Alencar
      • Heron Fernandes Vieira Torquato
      • WOGENES NUNES DE OLIVEIRA
      Resumo
      Síntese de Análogos 3-(aril)-5-(nitrofuran-2-il)-1,2,4-Oxadiazólicos com Potencial Atividade contra Trypanosoma cruzi
      Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
      Tipo Tese
      Data 02/09/2026
      Área FARMÁCIA
      Orientador(es)
      • Adriano Cesar de Morais Baroni
      Coorientador(es)
        Orientando(s)
        • Jefferson Rodrigues da Silva Oliveira
        Banca
        • Adriano Cesar de Morais Baroni
        • BRUNO IVO PELIZARO
        • Cristiane Yuriko Kawasoko Shiguemoto
        • Dhebora Albuquerque Dias
        • Diego Bento de Carvalho
        • ELVIS LINCOLN FRANCISCO DE ASSUNCAO
        • Thalita Bachelli Riul
        Resumo
        Download
          Propriedades anti-inflamatória e antinociceptiva do extrato hidroetanólico obtido da casca do ipê-roxo (Handroanthus heptaphyllus (Vell.) Mattos) em modelos experimentais in vitro e in vivo
          Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
          Tipo Tese
          Data 28/08/2026
          Área FARMÁCIA
          Orientador(es)
          • Saulo Euclides Silva Filho
          Coorientador(es)
            Orientando(s)
            • Joyce dos Santos Lencina
            Banca
            • Davi Campos La Gatta
            • Diego Cardozo Mascarenhas
            • Eduardo Benedetti Parisotto
            • Egidi Mayara Firmino Silva
            • Helen Cassia Rosseto
            • Luiz Alexandre Marques Wiirzler
            • Saulo Euclides Silva Filho
            Resumo
            Download
              Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitripanossoma e anti-leishmania de novos 3-nitro-1,2,4-triazóis isoxazólicos
              Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
              Tipo Tese
              Data 07/08/2026
              Área FARMÁCIA
              Orientador(es)
              • Adriano Cesar de Morais Baroni
              Coorientador(es)
              • Diego Bento de Carvalho
              Orientando(s)
              • RENATA LUCICHI SCAPOLATEMPO
              Banca
              • Carlos Alexandre Carollo
              • ELVIS LINCOLN FRANCISCO DE ASSUNCAO
              • Katyuce de Souza Farias
              • Maria Leticia Farias da Silva Ortale
              • Nidia Cristiane Yoshida
              • Rosemary Matias
              • Thalita Bachelli Riul
              Resumo
              Biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação em indivíduos acometidos por COVID-19: Caracterização e implicações clínicas
              Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
              Tipo Tese
              Data 19/03/2026
              Área FARMÁCIA
              Orientador(es)
              • Eduardo Benedetti Parisotto
              Coorientador(es)
              • Renata Trentin Perdomo
              Orientando(s)
              • PAOLA MAYARA VALENTE CORONEL
              Banca
              • Ariane Zamoner Pacheco de Souza
              • Bruna Paola Murino Rafacho
              • Davi Campos La Gatta
              • Eduardo Benedetti Parisotto
              • Fabiana Ourique da Silva
              • Kelly Juliana Filippin
              • Monica Cristina Toffoli Kadri
              Resumo
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                Prospecção e desenho in silico de peptídeos multifuncionais aplicados ao melanoma associado a infecções
                Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                Tipo Tese
                Data 02/02/2026
                Área FARMÁCIA
                Orientador(es)
                • Maria Ligia Rodrigues Macedo
                Coorientador(es)
                • Marlon Henrique e Silva Cardoso
                • Ana Cristina Jacobowski
                Orientando(s)
                • Layza Sá Rocha
                Banca
                • Danielle Bogo
                • Eduardo Benedetti Parisotto
                • Fabiana Fonseca Zanoelo
                • Ludovico Migliolo
                • Malson Neilson de Lucena
                • Maria Ligia Rodrigues Macedo
                • Thalita Bachelli Riul
                Resumo
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                  Prospecção e desenho in silico de peptídeos multifuncionais aplicados ao melanoma associado a infecções
                  Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                  Tipo Tese
                  Data 02/02/2026
                  Área FARMÁCIA
                  Orientador(es)
                    Coorientador(es)
                    Orientando(s)
                      Banca
                        Resumo
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                          Impacto do uso de natalizumabe em pacientes com esclerose múltipla
                          Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                          Tipo Tese
                          Data 08/08/2025
                          Área FARMÁCIA
                          Orientador(es)
                          • Vanessa Terezinha Gubert
                          Coorientador(es)
                            Orientando(s)
                            • Erica Freire de Vasconcelos Pereira
                            Banca
                            • Andreia Insabralde de Queiroz Cardoso
                            • Helen Cassia Rosseto
                            • Maria Christina dos Santos Verdam
                            • Maria Tereza Ferreira
                            • Monica Cristina Toffoli Kadri
                            • Vanessa Marcon de Oliveira
                            • Vanessa Terezinha Gubert
                            Resumo Introdução: O cenário terapêutico da esclerose múltipla passou por inúmeras modificações na última década. Atualmente, a tendência é tratar precocemente o paciente com terapia de alta eficácia, pois estas são benéficas no controle da atividade da doença e crucial para evitar incapacidade progressiva. O natalizumabe é um dos medicamentos altamente eficaz e relacionado com benefícios em doença de alta atividade, apesar das observações de segurança. Objetivo: Analisar o impacto do uso natalizumabe em pacientes com esclerose múltipla. Método: Estudo observacional, prospectivo e longitudinal, em pacientes assistidos pelo programa Componente Especializado da Assistência Farmacêutica no Mato Grosso do Sul, em tratamento com natalizumabe. Os participantes foram divididos em dois grupos naive e pré-tratado conforme exposição a terapêutica prévia, os dados foram coletados por dois anos com entrevista e consulta aos registros médicos de saúde a cada seis meses. Os desfechos avaliados foram a efetividade dos medicamentos sobre parâmetros clínicos e radiológicos da doença; a adesão pela verificação da razão de posse de medicamentos e Teste de Morisky-Green; a satisfação pelo Questionário sobre Satisfação com Tratamento Medicamentoso©, a qualidade de vida pelo MSQOL-54; a segurança e a descontinuação do tratamento medicamentoso em dois anos de seguimento. O banco de dados e as analises estatísticas foram realizadas no programa estatístico SPSS (Statistic Package for Social Sciences, versão 22.0 para Windows) e PRISM (GraphPad Software, versão 5.01 para Windows). Adotou-se como nível de significância α = 5% para todos os testes estáticos realizados. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Universidade Federal do Mato Grosso do Sul, sob parecer 5.250.394. Resultados: Foram incluídos 62 pacientes, com média de idade de 34,97 ± 9,32 anos (IC95% 32,60-37,34), entre 19 e 62 anos, 72,6% (45) do sexo feminino, 56,5% (35) autodeclarados brancos. O fenótipo remitente recorrente foi o mais frequente, identificado em 91,9% dos participantes. A taxa anualizada de surto durante o período de seguimento foi 0,09±0,374. Nos desfechos clínicos, 93,5% dos pacientes não apresentaram surtos e 81,7% não tiveram progressão de incapacidade, a estabilidade radiológica esteve presente em 83,3% dos participantes, sem diferença significativa entre os grupos. As infecções respiratórias foram as mais recorrentes durante o seguimento. Ao avaliar a adesão ao natalizumabe, por meio da razão de posse de medicamentos, verificou-se que 96,8% dos participantes foram aderentes no 12 mês de seguimento e 94,0% do 13º ao 24º mês de seguimento. Quanto ao Teste Morisky-Green para análise da adesão, 83,6% foram classificados como aderentes ao 12º mês de seguimento e 90,9% ao 24º mês. Dos pacientes, 40,3% (25) descontinuaram o tratamento com natalizumabe, 27,4% (17) devido ao índice de anticorpos antivírus John Cunningham positivo. As pontuações de satisfação com tratamento foram elevadas para todos os domínios, menores no domínio conveniência, não houve diferença significativa entre os grupos. Com relação à qualidade de vida dos participantes o grupo naive no domínio bem estar emocional apresentou diferença significativa entre os tempos, o grupo pré-tratado os domínios preocupação com a saúde física e com a saúde mental apresentaram diferença significativa ao longo do seguimento com melhora no referido domínio, a função cognitiva apresentou piora durante o seguimento. Conclusão: Os resultados confirmam a efetividade do natalizumabe em pacientes com esclerose múltipla no contexto de vida real. A utilização deste, como primeira opção terapêutica no protocolo clínico e diretrizes terapêuticas, produz resultados notáveis, reduz o acúmulo de incapacidades e progressão da doença.
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                            Efeito antitrombótico e hepatoprotetor do óleo essencial de Levisticum officinale
                            Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                            Tipo Tese
                            Data 04/08/2025
                            Área FARMÁCIA
                            Orientador(es)
                            • Eduardo Benedetti Parisotto
                            Coorientador(es)
                            • Everton do Nascimento Alencar
                            Orientando(s)
                            • Denise Caroline Luiz Soares Basilio
                            Banca
                            • Ariane Zamoner Pacheco de Souza
                            • Bruna Paola Murino Rafacho
                            • Carlos Alexandre Carollo
                            • Eduardo Benedetti Parisotto
                            • Helen Cassia Rosseto
                            • Karina Bettega Felipe
                            • Monica Cristina Toffoli Kadri
                            Resumo As doenças cardiovasculares e hepáticas representam um grande desafio para a saúde pública, tornando a busca por novos agentes terapêuticos crucial. Além disso, a identificação de novos tratamentos para essas condições deve ser acompanhada por ensaios de toxicidade garantindo a segurança e eficácia. O objetivo desse estudo foi avaliar a ação antitrombótica e hepatoprotetora do óleo essencial de Levisticum officinale (OELO) em modelos experimentais in vitro e in vivo. O OELO obtido de folhas oriundas da Hungria pela técnica de arraste a vapor foi submetido a caracterização química através da cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas (CG-EM). O protocolo desse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da UFMS (CAAE 57842022.2.0000.0021, parecer
                            n.º 5.445.802). Para avaliação da toxicidade in vitro e in vivo, foi realizado o ensaio de exclusão de azul de trypan em plaquetas (in vitro) e a toxicidade sistêmica foi estudada por meio do modelo in vivo de larvas de Galleria mellonella. A avaliação da atividade antitrombótica foi determinada pelo ensaio de agregação plaquetária realizado por turbidimetria, usando os agonistas dos receptores de adenosina (ADP) e epinefrina (EPI). A coagulação foi determinada pelo tempo de atividade da protrombina (TP) e tempo de
                            tromboplastina parcialmente ativada (TTPa). A ativação plaquetária foi avaliada pela expressão de P-selectina e conteúdo de espécies reativas de oxigênio (EROs) por citometria de fluxo e fluorescência, respectivamente. Para avaliação da atividade hepatoprotetora, os experimentos foram realizados em camundongos Balb/c machos (6 semanas, 25 ± 2 g). Quatro animais foram reservados para obtenção de neutrófilos utilizados no ensaio de quimiotaxia. O protocolo desse estudo foi aprovado pelo CEUA/UFMS (1.243/2022). Os demais animais foram alocados em seis grupos experimentais (n = 8/grupo). Grupo I (controle negativo - CN) e grupo II (paracetamol -
                            PCT) receberam solução salina, veículo de dissolução de PCT e OELO. Grupo III foi pré tratado com silimarina (SLM-200 mg/kg). Grupos IV-VI receberam OELO em diferentes doses (50, 200 e 400 mg/kg). Após 7 dias de tratamento, os grupos II-VI receberam PCT (300 mg/kg). Doze horas após a administração de PCT, os animais foram eutanasiados e o sangue foi coletado para análises bioquímicas de função hepática (AST, ALT e γ-GT). Os fígados dos camundongos foram extraídos para avaliações histológicas bem como de biomarcadores de inflamação e estresse oxidativo hepático (̇óxido nitrico - ●NO, mieloperoxidase - MPO, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico – TBARS e glutationa reduzida - GSH). O ensaio de quimiotaxia de neutrófilos foi realizado usando uma placa de microquimiotaxia nas concentrações de 1 - 60 mg/mL de OELO. A caracterização química do OELO mostrou a presença de monoterpenos, incluindo α-terpinil acetato, β-felandreno, β-mirceno, α-terpineol e (Z)- β-ocimeno. O OELO não mostrou toxicidade in vitro e in vivo. O OELO diminuiu a agregação plaquetária induzida por ADP e EPI. O tratamento de plaquetas com OELO mostrou diminuição na expressão de P-selectina, bem como na produção de EROs. Por outro lado, OELO não interferiu no TP e TTPa. Em relação a avaliação hepatoprotetora, o pré-tratamento com OELO reverteu as alterações enzimáticas hepáticas induzidas por PCT. Além disso, diminuiu a atividade de MPO e a produção
                            hepática de ●NO. Os cortes histológicos mostram fígados normais (sem alterações morfológicas) no grupo I. O Grupo II exibiu necrose severa. Grupos III-VI apresentaram vacuolização difusa, com menor necrose nos grupos OELO. O OELO diminuiu os valores de TBARS e restaurou as concentrações de GSH. O OELO preveniu a migração de neutrófilos. Os resultados demonstraram que o OELO apresenta ação antiplaquetária e hepatoprotetora. Ademais, os achados sugerem que tais efeitos farmacológicos possivelmente decorram da ação antioxidante do OELO, uma vez que o mesmo foi capaz de diminuir a produção de EROs em plaquetas humanas bem como proteger contra o estresse oxidativo tecidual induzido pelo PCT, inibindo o processo inflamatório hepático.
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                            Padronização do tempo e temperatura para determinação da atividade da enzima G6PD em amostras de papel filtro
                            Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                            Tipo Tese
                            Data 31/03/2025
                            Área FARMÁCIA
                            Orientador(es)
                            • Renata Trentin Perdomo
                            Coorientador(es)
                            • Elvira Maria Guerra Shinohara
                            Orientando(s)
                            • INDIARA CORREIA PEREIRA
                            Banca
                            • Adriano Cesar de Morais Baroni
                            • Clóvis Paniz
                            • Danielle Bogo
                            • Jesus Rafael Rodriguez Amado
                            • Renata Trentin Perdomo
                            Resumo A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma enzima citoplasmática presente em todas as células do organismo, responsável por catalisar a primeira etapa da via das pentoses, que gera o cofator NADPH. Esse cofator desempenha papel fundamental na proteção contra danos oxidativos, especialmente nos eritrócitos, que não possuem vias alternativas para sua produção. Indivíduos com atividade enzimática reduzida são classificados como deficientes em G6PD. Atualmente, existem diversos métodos para o diagnóstico da deficiência, incluindo abordagens qualitativas, quantitativas, semiquantitativas e moleculares, todos com suas respectivas limitações. Para a obtenção de resultados confiáveis na dosagem da atividade enzimática, é essencial o controle de variáveis pré-analíticas, como tempo e condições de armazenamento da amostra. Este estudo teve como objetivos padronizar as condições de tempo e temperatura entre a coleta e o processamento de amostras em papel filtro para a dosagem quantitativa da G6PD por método enzimático colorimétrico, além de realizar a primeira triagem populacional da deficiência de G6PD em pacientes atendidos em Unidades Básicas de Saúde de Campo Grande, MS. Para a padronização, foram coletadas amostras de sangue total em papel filtro de 17 indivíduos com deficiência de G6PD e 19 com atividade enzimática normal. As amostras foram armazenadas sob três condições: temperatura ambiente, 5 °C e -20 °C, e testadas diariamente durante 15 dias. Na triagem populacional, foram analisadas 426 amostras de sangue seco em papel filtro. Os resultados demonstraram que a temperatura ambiente promove instabilidade significativa, reduzindo a atividade enzimática em aproximadamente 61%. Observou-se que a degradação da enzima está mais relacionada à temperatura do que ao tempo de armazenamento, uma vez que, após 48 horas à temperatura ambiente, a acurácia do teste e a identificação do status da G6PD é comprometida. Amostras refrigeradas mantiveram estabilidade por até sete dias, enquanto aquelas congeladas a -20 °C se mostraram ainda mais estáveis, permitindo armazenamento por até 14 dias. A análise de regressão linear indicou que 58% da variação da atividade enzimática pode ser explicada pelo tempo de armazenamento e pela temperatura, sugerindo que outras variáveis também influenciam a estabilidade da amostra. Conclui-se que o armazenamento à temperatura ambiente é um fator de risco para resultados falso-positivos, sendo recomendada seleridade na análise dessas amostras. Amostras mantidas sob refrigeração ou congelamento apresentam maior estabilidade e confiabilidade diagnóstica. Na triagem realizada, foi identificada uma prevalência de 1,1% de indivíduos com deficiência de G6PD e 15,2% com atividade enzimática intermediária.
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                            Metabolômica e redes moleculares no Rastreamento de Substâncias Bioativas de espécies vegetais: Uma Abordagem Estratégica para a Leucemia Mieloide
                            Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                            Tipo Tese
                            Data 21/03/2025
                            Área FARMÁCIA
                            Orientador(es)
                            • Denise Brentan da Silva
                            Coorientador(es)
                              Orientando(s)
                              • Suni Liu
                              Banca
                              • Denise Brentan da Silva
                              • Edson Lucas dos Santos
                              • Eduardo Benedetti Parisotto
                              • LAIS AZEVEDO RODRIGUES
                              • Ludovico Migliolo
                              • Rosemary Matias
                              Resumo As plantas medicinais apresentam uma longa história de utilização na medicina popular tradicional, destacando-se pela diversidade de propriedades benéficas à saúde humana. Elas constituem importantes alvos para a busca de substâncias bioativas com potenciais atividades anticancerígenas, anti-inflamatórias, antibacterianas, entre outras. Os biomas brasileiros Pantanal e Cerrado, possuem uma ampla biodiversidade, abrigando inúmeras espécies de plantas medicinais, cujas propriedades químicas e biológicas permanecem pouco exploradas cientificamente. Neste contexto, ferramentas avançadas, como a metabolômica e redes moleculares, têm sido empregadas com sucesso para acelerar a descoberta e redução o tempo necessário para identificação de compostos bioativos. O presente estudo teve como objetivo principal avaliar a atividade citotóxica de extratos obtidos de dezoito espécies de plantas coletadas nos biomas Cerrado e Pantanal Sul-Mato-Grossense frente às linhagens celulares leucêmicas Kasumi-1, KG-1 e K562, além de aplicar ferramentas de análises estatísticas de dados metabolômicos juntamente com redes moleculares para a determinação dos possíveis compostos bioativos. As amostras vegetais (18 espécies diferentes), foram extraídas por extração acelerada com solvente utilizando etanol e água na proporção 7:3 (v/v) e foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a um detector de arranjo de diodos e um espectrômetro de massas de alta resolução (HPLC-DAD-MS) para as análises de todos os extratos. A citotoxicidade dos extratos foram avaliados por ensaio de Alamar Blue e a indução de apoptose foi determinada por citometria de fluxo com anexina V e iodeto de propídio, visando identificar células em apoptose precoce e tardia. As análises metabolômicas, complementadas por análises estatísticas e redes moleculares, permitiram uma abordagem abrangente dos metabólitos presentes nos diferentes extratos estudados, permitindo também a anotação de alcaloides esteroidais e aporfínicos como alvos prioritários. Os resultados revelaram que os extratos de Sesbania virgata, Aeschynomene denticulata, Erythroxylum anguifugum, Psidium guineense, Astronium fraxinifolium, Coccoloba ochreolata, Solanum glaucophyllum e Paullinia pinnata demonstraram significativa inibição da viabilidade celular da linhagem leucêmica K-562 (aproximadamente 70% a 100 µg/mL), enquanto Ocotea diospyrifolia apresentou 35% de inibição para a linhagem KG-1. As frações alcaloídicas isoladas de S. glaucophyllum e O. diospyrifolia demonstraram valores de EC50 variando de 13,9 a 6,4 μg/mL para as linhagens celulares K-562 e KG-1, induzindo apoptose e danos celulares significativos. O alcaloide boldina apresentou valores de EC50 de 46, 116 e 145 µM para as linhagens Kasumi-1, KG-1 e K-562, respectivamente. Os resultados destacam a importância da integração de análise mais ampla dos dados químicos para identificação dos compostos bioativos, enfatizando os benefícios potenciais na busca por metabólitos contra as células de câncer de leucemia, particularmente alcaloides esteroides e aporfínicos. Portanto, as estratégias metabolômicas e redes moleculares para a anotação e seleção de compostos bioativos se mostrou eficaz, na busca de compostos com atividade antileucêmica.
                              DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO ANTIBACTERIANA DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS CONTENDO ÁCIDO RICINOLEICO
                              Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                              Tipo Tese
                              Data 07/03/2025
                              Área FARMÁCIA
                              Orientador(es)
                              • Najla Mohamad Kassab
                              Coorientador(es)
                              • Teofilo Fernando Mazon Cardoso
                              Orientando(s)
                              • Lucas Rannier Melo de Andrade
                              Banca
                              • Ana Cristina Jacobowski
                              • Everton do Nascimento Alencar
                              • Helen Cassia Rosseto
                              • Lincoln Carlos Silva de Oliveira
                              • Maria Ligia Rodrigues Macedo
                              • Najla Mohamad Kassab
                              • PATRICIA SEVERINO
                              Resumo A resistência antimicrobiana, agravada pelo uso indiscriminado de fármacos, tem promovido a seleção de cepas multirresistentes, demandando novas estratégias terapêuticas. Neste contexto, a combinação de óleos naturais com nanotecnologia emerge como uma abordagem promissora. O ácido ricinoleico, principal componente do óleo de mamona, exibe propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias, porém sua eficácia é limitada por fatores como fotodegradação, termolabilidade e oxidação. Para superar essas limitações, este estudo propôs o desenvolvimento de nanocápsulas de PLGA contendo ácido ricinoleico, visando proteção, liberação controlada, redução da toxicidade e aumento da eficácia terapêutica. Um método analítico por CLAE-DAD foi validado para identificação e quantificação do ácido ricinoleico, seguido da síntese e caracterização físico-química das nanocápsulas. As nanopartículas apresentaram diâmetro médio 283 ± 8 nm e 371 ± 10 nm para as amostras NCPAR 4.2 e NCPAR 7.2, respectivamente; índice de polidispersividade < 0,2, potencial zeta de aproximadamente -30 mV e eficiência de encapsulação de aproximadamente 99%. Os métodos de FTIR, TG/DTG, DSC e DRX confirmaram a encapsulação e compatibilidade entre ativo e os componentes da formulação. A estabilidade das nanocápsulas foi mantida por 120 dias, com morfologia esférica e estrutura core-shell evidenciada por MEV e MET. Ensaios antimicrobianos demonstraram atividade contra E. coli (Gram-negativa) e S. aureus (Gram-positiva), com maior eficácia frente à primeira. A avaliação da citotoxicidade in vitro em células HaCaT revelaram maior viabilidade celular para as nanocápsulas em comparação ao ácido ricinoleico livre. A cinética de liberação, avaliada em pH 7,4 e 37 °C, seguiu o modelo de Korsmeyer-Peppas, com expoente n = 1, indicando um mecanismo não-Fickiano. Os resultados demonstram que o método de produção desenvolvido gerou nanocápsulas estáveis e eficazes, destacando-se como uma estratégia promissora na fase de pré-formulação apresentando satisfatória atividade antimicrobiana. Estudos adicionais são necessários para avaliar a segurança e eficácia in vivo do sistema nanoestruturado, visando a obtenção de um produto inovador contendo nanotecnologia.
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                                FÁRMACOS ANTILEISHMANIAIS: ENSAIOS DE ATIVIDADE ANTILEISHMANIA E MECANISMOS DE AÇÃO DE COMPLEXOS DE USNATO COM ÍONS LANTANÍDEOS E DROGAS DE REFERÊNCIA
                                Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                                Tipo Tese
                                Data 28/02/2025
                                Área FARMÁCIA
                                Orientador(es)
                                • Carla Cardozo Pinto de Arruda
                                Coorientador(es)
                                  Orientando(s)
                                  • Fernanda da Silva
                                  Banca
                                  • Alda Maria Teixeira Ferreira
                                  • Aline Etelvina Casaril Arrua
                                  • Carla Cardozo Pinto de Arruda
                                  • Eliane Mattos Piranda
                                  • Marco Antonio Utrera Martines
                                  • Thalita Bachelli Riul
                                  Resumo As leishmanioses são doenças infectoparasitárias causadas por parasitos do gênero Leishmania sp. e endêmicas em diversos países, incluindo o Brasil, onde representam um grave problema de saúde pública. A necessidade de hospitalização e as reações adversas provocadas pelos medicamentos trazem limitações à adesão ao tratamento e ao sucesso terapêutico, resultando em numerosas reincidências e até mesmo óbitos. As espécies causadoras das leishmanioses estão associadas a um amplo espectro de formas clínicas, o que impacta no tempo de diagnóstico. Leishmania (L.) amazonensis é uma das principais espécies encontradas nas Américas. Ela apresenta diferentes fenótipos de infecciosidade, podendo ocasionar desde lesão cutânea localizada (Leishmaniose Cutânea, LC), até lesões disseminadas e, em casos mais graves, visceralização. Estudos anteriores utilizando o ácido úsnico mostraram resultados eficazes e promissores contra espécies de Leishmania sp. Este trabalho teve como objetivo avaliar a ação antileishmania do usnato de sódio (forma solúvel do ácido úsnico - SAU) complexado aos íons lantanídeos Lantânio- La(III), Neodímio- Nd(III), Gadolínio- Gd(III), Térbio- Tb(III), Európio- Eu(III) e Samário- Sa(III) e esclarecer seus possíveis mecanismos de ação leishmanicida. Adicionalmente, objetivou-se analisar o comportamento “in vitro” de três cepas de L. amazonensis frente aos fármacos de referência utilizados na prática clínica, sendo duas cepas isoladas de pacientes - uma de um caso de LC e outra de um caso clínico de leishmaniose visceral (LV) - e uma cepa de referência. Os complexos de lantanídeos foram altamente ativos contra as formas promastigotas (CI50 < 1,50 µM) e amastigotas intracelulares (CI50 < 7,52 µM). Os complexos EuL3·3H2O (CI50=2,98 µM; índice de seletividade, IS=6,73) e NdL3·3H2O (CI50=2,83 µM; IS=6,97) apresentaram as maiores atividades, com maior seletividade sobre a forma amastigota. Na investigação do mecanismo leishmanicida, foi detectado o aumento da liberação de óxido nítrico (NO) pelas células infectadas com L. amazonensis e tratadas com EuL3·3H2O (6,25 µg/mL), podendo este ser um dos mecanismos envolvidos. Foram detectadas alterações no potencial de membrana mitocondrial nos parasitos tratados com SmL3·4H2O e GdL3·2H2O, sugerindo que os lantanídeos complexados com o usnato de sódio podem potencializar sua ação antileishmania, tendo como principal alvo as mitocôndrias do parasito. Em relação à eficácia dos medicamentos de referência sobre as diferentes cepas de L. amazonensis, destaca-se a alta atividade da Anfotericina B sobre ambas as formas evolutivas dos parasitos. A atividade da pentamidina se destacou sobre a cepa MHOM/BR/2022/LV045_22 (Cl50= 0,0429 µM), isolada do indivíduo com LV, evidenciando o potencial da pentamidina na investigação de tecnologias voltadas à redução dos efeitos adversos, a fim de otimizar o tratamento.
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                                  MEDICAMENTOS ORAIS MODIFICADORES DA DOENÇA DISPONÍVEIS NO SUS PARA TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA: EFETIVIDADE E SEGURANÇA NO CONTEXTO DE VIDA REAL
                                  Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                                  Tipo Tese
                                  Data 26/02/2025
                                  Área FARMÁCIA
                                  Orientador(es)
                                  • Vanessa Terezinha Gubert
                                  Coorientador(es)
                                  • Elvira Maria Guerra Shinohara
                                  Orientando(s)
                                  • Cristiane Munaretto Ferreira
                                  Banca
                                  • Andreia Insabralde de Queiroz Cardoso
                                  • Françoise Carmignan
                                  • Maria Christina dos Santos Verdam
                                  • Monica Cristina Toffoli Kadri
                                  • Vanessa Terezinha Gubert
                                  • Vania Claudia Olivon
                                  Resumo Introdução: Os medicamentos fingolimode, teriflunomida e fumarato de dimetila foram as primeiros opções terapêuticas orais disponibilizadas para controle de esclerose múltipla, uma doença autoimune, inflamatória e degenerativa do sistema nervoso central. Objetivo: Analisar a efetividade clínica e segurança dos medicamentos orais modificadores da doença disponíveis no Sistema Único de Saúde para tratamento de esclerose múltipla. Método: Estudo observacional, prospectivo e longitudinal, em pacientes assistidos pelo programa Componente Especializado da Assistência Farmacêutica no Mato Grosso do Sul, em tratamento com teriflunomida, fumarato de dimetila ou fingolimode. Os dados foram coletados por dois anos com entrevista e consulta aos registros médicos de saúde a cada seis meses. Os desfechos avaliados foram a efetividade dos medicamentos sobre parâmetros clínicos e radiológicos da doença, a adesão pela verificação da razão de posse de medicamentos e Teste de Morisky-Green, a satisfação pelo Questionário sobre Satisfação com Tratamento Medicamentoso©, a segurança e descontinuação do tratamento medicamentoso em dois anos de seguimento. O banco de dados e as analises estatísticas foram realizadas no programa estatístico SPSS (Statistic Package for Social Sciences, versão 22.0 para Windows) e PRISM (GraphPad Software, versão 5.01 para Windows). Adotou-se como nível de significância α = 5% para todos os testes estáticos realizados. Resultado: Foram incluídos 107 pacientes com idade mediana de 43 anos (32 – 52), 72,0% pertenciam ao sexo feminino e 79,4% autodeclarados brancos. O fenótipo remitente recorrente foi predominante (90,7%) e 80,4% da coorte estava em tratamento com fingolimode. Aqueles que utilizavam teriflunomida eram mais velhos (p=0,029) e possuíam maior tempo de doença em relação àqueles em uso de fumarato de dimetila (p=0,048). O grupo em uso de fingolimode apresentou aumento da taxa anual de surto entre o primeiro e segundo ano de seguimento (0,09 ± 0,48 e 0,16 ± 0,49, p=0,044). A maioria dos tratados com fingolimode (67,1% e 74,6%) e teriflunomida (60,0% e 75,0%) alcançaram ausência de atividade de doença ao final desses períodos de seguimento. A proporção de aderentes ao tratamento com fingolimode, conforme razão de posse de medicamentos, manteve-se elevada durante o primeiro e segundo ano de seguimento (84,9% e 82,9%). Quanto a avaliação pelo Teste de Morisky-Green, a taxa de adesão ao fingolimode foi superior a 68,0% em todos os momentos analisados. Identificaram-se índices elevados de satisfação com o tratamento em todos os domínios do Questionário sobre Satisfação com Tratamento Medicamentoso©. O aumento das pontuações de satisfação atribuídas aos domínios efetividade (p
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                                  Soroprevalência para SARS-CoV-2 em alunos e profissionais de escolas do município de Campo Grande-MS, de outubro de 2021 a novembro de 2022
                                  Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                                  Tipo Tese
                                  Data 24/02/2025
                                  Área FARMÁCIA
                                  Orientador(es)
                                  • Renata Trentin Perdomo
                                  Coorientador(es)
                                  • Zoraida del Carmen Fernandez Grillo
                                  Orientando(s)
                                  • Claudia Stutz Zubieta
                                  Banca
                                  • Ana Rita Coimbra Motta de Castro
                                  • Camila Guimaraes Polisel
                                  • Eduardo Benedetti Parisotto
                                  • Renata Trentin Perdomo
                                  • Simone Schneider Weber
                                  • Ticiane Cavalcante de Souza
                                  Resumo Introdução: Durante a pandemia de COVID-19 houve o fechamento temporário das instituições educacionais para tentar conter a rápida disseminação do SARS-CoV-2. Com a reabertura das escolas foi imperativo compreender o papel dos alunos e profissionais nesse processo de propagação, baseado em evidências de diminuição da transmissão do vírus com a redução dos contatos sociais entre crianças em idade escolar, durante surtos de gripe. Objetivos: Determinar a distribuição da soroprevalência anti SARS-CoV-2 em alunos e trabalhadores de escolas de Campo Grande - Mato Grosso do Sul, relacionando-as às características individuais e profissionais. Metodologia: Um inquérito soroepidemiológico foi realizado em 20 escolas públicas e privadas da região urbana de Campo Grande, utilizando um teste rápido de fluxo lateral para detecção de anticorpos IgM e IgG contra a proteína do nucleocapsídeo do SARS-CoV-2, possibilitando a detecção dos casos assintomáticos ou com manifestações clínicas muito leves. Anticorpos contra essa proteína estão associados apenas à infecção natural pelo vírus. A testagem foi realizada em 3 períodos: de outubro a dezembro/2021; de março a julho/2022 e de agosto a novembro/2022. Participaram alunos de 6 a 17 anos, matriculados no ensino fundamental ao médio e profissionais de idades variadas. Este estudo possui autorização do CEP-Fiocruz sob o nº 47905721.9.0000.8027. Resultados: Durante o 1º período de testes, 162 participantes apresentaram anticorpos IgM e/ou IgG anti-N-SARS-CoV-2, representando 19,6% de soroprevalência estimada pelo método bayesiano, enquanto nos períodos 2 e 3, foram 251 (34,6%) e 393 (56,7%), respectivamente. Em 2022, houve um aumento na taxa de soroconvertidos em comparação à 2021, após um surto de casos associados à VOC ômicron. As manifestações agudas mais descritas nos 3 períodos foram febre, dor de cabeça, dor de garganta e coriza. No perfil demográfico, não houve predominância de soropositividade ponderada entre os sexos, embora as mulheres tenham representado aproximadamente 70% da população do estudo. Também não foram observadas diferenças significativas entre os níveis de escolaridade ou atividade profissional. Conclusão: Os resultados obtidos evidenciam a importância do monitoramento ativo das taxas de infecção pelo SARS-CoV-2 e da avaliação da imunidade desenvolvida pela população escolar estudada, contribuindo para o aprimoramento das estratégias de controle e vigilância da COVID-19.
                                  Palavras-chave: COVID-19, inquérito sorológico, anticorpos, instituições educacionais, crianças.
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                                  AVALIAÇÃO DO POTENCIAL ANTITUMORAL DE SELÊNIOCOMPOSTOS EM MODELO TRIDIMENSIONAL DE CÂNCER DE CÓLON IN VITRO
                                  Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                                  Tipo Tese
                                  Data 27/06/2024
                                  Área FARMÁCIA
                                  Orientador(es)
                                  • Renata Trentin Perdomo
                                  Coorientador(es)
                                    Orientando(s)
                                    • Giovana Bicudo Gomes
                                    Banca
                                    • Adriano Cesar de Morais Baroni
                                    • Ana Rita Coimbra Motta de Castro
                                    • DANIELE BRUSTOLIM
                                    • Danielle Bogo
                                    • Euclesio Simionatto
                                    • Renata Trentin Perdomo
                                    • Simone Schneider Weber
                                    Resumo O selênio apresenta importante função antioxidante que se relaciona em prevenção celular, proteção cardíaca, reprodução, controle metabólico de hormônios, suporte cognitivo, além de efeito farmacológico anticâncer e anti-inflamatório. A ação destes compostos de selênio nas vias metabólicas gera a intensificação de espécies reativas ao oxigênio e nitrogênio que refletem no aumento da peroxidação e a reatividade destes subprodutos metabólicos favorece eventos de morte celular. Neste estudo a atividade antiproliferativa in vitro nas linhagens de células de câncer de cólon (Caco-2 e HT-29) cultivadas em monocamada e em modelo tridimensional foi analisada após tratamento com concentrações dos compostos de selênio com núcleo de atividade biológica indólicos e outro composto imidazo-pirimidínico, denominados respectivamente MRK-104 e MRK-107. Através de metodologias colorimétrica, enzimática, fluorescência e turbidimetria foi possível a identificação, avaliação e diferenciação de diversas características celulares que permeiam a via de sinalização intrínseca de apoptose e estresse oxidativo. As respostas antiproliferativas dos selênio-compostos nas linhagens de câncer de cólon Caco-2 e HT-29 no tempo de 48 horas pelo teste colorimétrico de sulforrodamina B apresentam GI50 de 1,1-13 µM, para MRK-104 e MRK-107, de forma seletiva pois não apresentaram efeito antiproliferativo em fibroblastos humanos imortalizados (GI50 em HFF1 > 635 µM). As células de cólon no modelo 3D, marcadas com agente fluorescente de DNA, nas concentrações de tratamento de GI50 e o dobro da concentração de GI50 dos selênio-compostos em 48 horas induziram parada de ciclo celular na fase G0/G1 em ambas linhagens de 72,15% (Caco-2) a 89,12% (HT-29). Além disso, os Se-compostos ativam caspase-3 em 24 horas e provocam perturbações da homeostase redox que indicam danos de membrana celular e fragmentação de DNA pela reação de peroxidação lipídica no ensaio de TBARS. Os compostos demonstraram atividade antiproliferativa e seletiva, demonstrando potencial para continuidade dos estudos visando atividade anticâncer.
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                                    Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitripanossoma de novos nitro-1,2,4-triazóis via reações de cicloadição [3+2]
                                    Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                                    Tipo Tese
                                    Data 28/03/2024
                                    Área FARMÁCIA
                                    Orientador(es)
                                    • Adriano Cesar de Morais Baroni
                                    Coorientador(es)
                                      Orientando(s)
                                      • Bruno Ivo Pelizaro
                                      Banca
                                      • Adriano Cesar de Morais Baroni
                                      • Eduardo Benedetti Parisotto
                                      • ELVIS LINCOLN FRANCISCO DE ASSUNCAO
                                      • Gabriela Ramos Hurtado
                                      • GUSTAVO HENRIQUE GOULART TROSSINI
                                      • Patricia de Oliveira Figueiredo
                                      • Rosemary Matias
                                      • Sandro Luiz Barbosa dos Santos
                                      • Saulo Euclides Silva Filho
                                      • Thalita Bachelli Riul
                                      Resumo Doença de Chagas ou tripanossomíase americana (Trypanossoma cruzi) é uma doença
                                      negligenciada que acomete países da América Latina e alguns desenvolvidos. Com o
                                      crescimento acelerado e progressivo na incidência do número de casos, essa enfermidade pode
                                      ser caracterizada como um grave problema epidemiológico. Atualmente, a terapia
                                      quimioterápica restringe-se à apenas dois fármacos nitro-heterocíclicos, benznidazol e
                                      nifurtimox, eficazes na fase aguda da doença. O benznidazol, porém é o único fármaco liberado
                                      pela Anvisa para o seu tratamento no Brasil. Considerando problemas de resistência ao
                                      benznidazol, toxicidade e efetividade do mesmo somente na fase aguda, novos candidatos a
                                      fármacos necessitam ser desenvolvidos. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi sintetizar uma
                                      série inédita de análogos nitrotriazólicos com diferentes padrões de substituição, avaliar a
                                      atividade biológica antitripanossoma, além do potencial mutagênico dos compostos mais ativos.
                                      Estratégias da química medicinal clássica, como bioisosterismo e hibridização molecular, além
                                      do conceito Click chemistry foram utilizadas para a síntese dos análogos e planejamento
                                      estrutural. Aqui, 28 análogos foram sintetizados com excelentes rendimentos (60-96%), e
                                      caracterizados pela análise dos dados de Ressonância Magnética Nuclear (RMN H1 e RMN C13)
                                      além de Espectrometria de Massas. Por meio da análise da relação estrutura-atividade houve
                                      uma otimização do planejamento estrutural desses novos análogos que resultaram em
                                      compostos mais ativos. Desses, o análogo 15g (R1= 4-OCF3-Ph, IC50 = 0,09 µM, IS = > 555,5)
                                      exibiu uma excelente atividade antichagásica (Trypanosoma cruzi, cepa Tulahuen LacZ) 68
                                      vezes mais ativa que o benznidazol (BZN, IC50 = 6,15 µM, IS = > 8,13) com índice de
                                      seletividade relevante e LipE adequado = 5,31. 15g foi considerado um substrato adequado
                                      para as nitroredutases tipo I (TcNTR I), contribuindo como um provável potencial mecanismo
                                      de ação para a atividade antichagásica. Por fim, o Teste de Ames mostrou que o análogo 15g
                                      não apresentou potencial mutagênico. Assim, esses novos compostos 3-nitro-1H-1,2,4-triazóis
                                      representam uma nova e interessante classe de compostos bioativos com excelente atividade
                                      antitripanossoma e não mutagênica, aspectos essenciais para o desenvolvimento de novos
                                      fármacos seguros e eficazes para a doença de Chagas.

                                      Palavras-chave: Doença de Chagas; Bioisosterismo; Hibridização molecular; Click chemistry.
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                                        SÍNTESE E INVESTIGAÇÃO DO POTENCIAL FARMACOLÓGICO DE ANÁLOGOS FLAVONOIDICOS INIBIDORES DE CISTEÍNO PROTEASE PARA O TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE CUTÂNEA
                                        Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                                        Tipo Tese
                                        Data 22/03/2024
                                        Área FARMÁCIA
                                        Orientador(es)
                                        • Denis Pires de Lima
                                        Coorientador(es)
                                        • Euzébio Guimarães Barbosa
                                        • Carla Cardozo Pinto de Arruda
                                        Orientando(s)
                                        • Estela Mariana Guimarães Lourenço
                                        Banca
                                        • Alisson Meza Novais
                                        • Denis Pires de Lima
                                        • Eduardo Benedetti Parisotto
                                        • Everton do Nascimento Alencar
                                        • Jean Pierre Oses
                                        • LUCAS BLEICHER
                                        • Tairine Pimentel
                                        • Thalita Bachelli Riul
                                        • Ytallo Azevedo Ferreira
                                        Resumo As doenças tropicais negligenciadas (DTNs) abrangem um grupo diverso e extenso de
                                        doenças infecciosas que podem ser causadas por vários agentes etiológicos. Em geral, as
                                        DTNs atingem particularmente continentes tropicais como África, Ásia e Américas e os
                                        maiores números epidemiológicos estão associados à vulnerabilidade social. Estima-se
                                        que esse grupo de doenças representa risco para aproximadamente 2 bilhões de pessoas
                                        em todo mundo, resultando em consequências significativas à saúde, economia. Dentre
                                        as DTNs, os números epidemiológicos das leishmanioses são particularmente alarmantes
                                        no Brasil. Esse grupo de doenças pode ser causado por diversas espécies do parasito
                                        Leishmania que são transmitidas pela picada de fêmeas infectadas de insetos
                                        flebotomíneos. Tal forma de transmissão agrava ainda mais o controle desse grupo de
                                        doenças no Brasil, uma vez que o flebotomíneo vetor é considerado endêmico em todas
                                        as regiões do país. Mesmo sendo considerada um grave problema público de saúde, o
                                        combate às leishmanioses ainda sofre com as consequências de um esquema terapêutico
                                        antigo, caro e capaz de gerar vários efeitos adversos. Nesse contexto, diferentes
                                        ferramentas de descobrimento de fármacos vêm sendo discutidas para permitir a busca
                                        por novos protótipos eficientes e de baixo custo. Dentre elas, o uso de compostos
                                        multialvo e inibidores de fatores de virulência do parasito se destacam. Os flavonoides
                                        representam uma grande fonte de compostos bioativos com essas características, contudo
                                        os baixos rendimentos de isolamento desses compostos são obstáculos para sua utilização
                                        clínica. O presente estudo teve como objetivo a síntese de análogos de flavonoides com
                                        potencial antileishmania através de métodos simples, versáteis e de baixo custo. Os
                                        compostos obtidos foram submetidos à teste de inibição enzimática frente à diferentes
                                        isoformas de cisteíno proteases de Leishmania. Experimentos conduzidos in vitro
                                        demonstraram uma relação entre a inibição enzimática e a destruição das formas
                                        amastigotas intracelulares do parasito através do aumento da produção de óxido nítrico.
                                        Adicionalmente, estudos in silico permitiram a exploração de possíveis modos de
                                        interação entre os compostos e a enzima, auxiliando na elaboração de uma relação
                                        estrutura-atividade. Ensaios de citometria de fluxo demonstraram também uma
                                        despolarização da membrana mitocondrial de Leishmania após 48 h de tratamento com
                                        os compostos, confirmando a característica multialvo dos derivados de flavonoide. As
                                        moléculas foram ainda submetidas à testes de citotoxicidade que demonstraram altos
                                        CC50 e, consequentemente, relevantes índices de seletividade. Estes resultados são
                                        relevantes para a validação das cisteíno proteases como um alvo de combate ao parasito,
                                        além de permitirem uma maior compreensão sobre o potencial antileishmania de análogos
                                        de flavonoides.
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                                        Síntese de oxadiazol, oxadiazol-tiol, híbridos oxadiazol-triazol e hidrazidas-naftoquinonas a partir de hidrazidas aromáticas com potencial atividade biológica
                                        Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                                        Tipo Tese
                                        Data 13/12/2023
                                        Área FARMÁCIA
                                        Orientador(es)
                                        • Denis Pires de Lima
                                        Coorientador(es)
                                        • Jamal Rafique Khan
                                        Orientando(s)
                                        • Rosane Dias Cezar
                                        Banca
                                        • Adilson Beatriz
                                        • Adriano Olímpio da Silva
                                        • Camila Santos Suniga Tozatti
                                        • Denis Pires de Lima
                                        • Eduardo Benedetti Parisotto
                                        • LUIS FERNANDO BARBOSA DUARTE
                                        • Thalita Bachelli Riul
                                        Resumo Os compostos heterocíclicos constituem uma enorme classe de moléculas orgânicas com diversas aplicações medicinais e industriais. Dentre estes, pode-se citar os 1,3,4-oxadiazóis, e 1,2,3-triazóis com diversas atividades biológicas associadas à sua estrutura. O presente trabalho objetivou o desenvolvimento de novos compostos que contenham os anéis citados partindo dos compostos chaves hidrazidas aromáticas, utilizando a estratégia de hibridização molecular, em uma rota de síntese linear com múltiplas etapas. O procedimento experimental consistiu primeiramente em esterificar os ácidos carboxílicos obtidos comercialmente para fornecer os produtos 2a-2j (65-70%). Na segunda etapa, os ésteres foram transformados nas acil-hidrazidas 3a-3j (50-56%); posteriormente, estes compostos foram ciclizados para gerar os 1,3,4-oxadiazóis 4a-4d (51-56%) e oxadiazois-tiois 7b-7j). Em seguida, utilizou-se duas metodologias para o acoplamento com alcinos em rotas paralelas (5aC,5aB e 7b-7j) com rendimentos variados. Na última etapa, aplicou-se o protocolo de click para o composto 5aC, resultando na mistura dos isômeros triazol-oxadiazólicos 5aC, 6aB, 9eB, 9gB e 9hB com rendimento de 3-92%. A rota avaliada apresentou-se promissora para o desenvolvimento desses híbridos moleculares. Em busca de potenciais agentes para tratar a doença de Chagas e a leishmaniose, utilizando a mesma estratégia de hibridização molecular, sintetizamos quatro novos híbridos moleculares resultantes da fusão de moléculas hidrazidas aromáticos com naftoquinona. Os compostos foram submetidos in vitro a atividade tripanocida e leishmanicidas N'-(1,4-Dioxo-1,4-dhydronaftalen-2)-3,5dimethoxybenzohidrazida (13) apresentou melhor desempenho frente ao Trypanosoma cruzi (IC50 1,83 μM) e Leishmania amazonensis (IC50 9,65 μM). O composto 4-Bromo-N'-(1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)benzohidrazida (16) exibiu atividade leishmanicida (IC50 12,16 μM). Em relação à atividade tripanocida, o composto 13 foi pouco citotóxico para células LLC-MK2 (SI 26 = 95,28). Além disso, através de estudos de modelagem molecular, as cisteína proteases cruzaína, rhodesaína eCPB2.8 foram identificadas como o potencial alvo biológico por trás dos efeitos antiparasitários. Análise das interações intermoleculares auxilia na compreensão das diferenças na potência dos compostos testados.
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                                        Inibição dos efeitos hiperalgésicos e inflamatórios por análogos híbridos triazólicos de 1,4-diaril-1,2,3-triazol neolignana-celecoxibe em artrite experimental
                                        Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                                        Tipo Tese
                                        Data 08/12/2023
                                        Área FARMÁCIA
                                        Orientador(es)
                                        • Monica Cristina Toffoli Kadri
                                        Coorientador(es)
                                          Orientando(s)
                                          • Josyélen Lousada Felipe
                                          Banca
                                          • Aline Lima de Barros
                                          • Davi Campos La Gatta
                                          • Eduardo Benedetti Parisotto
                                          • Jéssica de Araujo Isaias Muller
                                          • Kauê Franco Malange
                                          • Monica Cristina Toffoli Kadri
                                          • Rosemary Matias
                                          Resumo A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crônica, simétrica e progressiva que causa danos à cartilagem. Os anti-inflamatórios estão entre os medicamentos mais utilizados para o manejo da AR porém, podem apresentar efeitos colaterais importantes como toxicidade renal e hepática, distúrbios gastrointestinais e cardiovasculares. Na busca de protótipos de fármacos mais seguros, análogos triazólicos derivados das lignanas Grandisina e Veraguensina hibridizados com o celecoxibe, denominados Lasquim (L), foram sintetizados e associados à sulfonamida (L15) ou ácido carboxílico (L18). Estudo publicado pelo nosso grupo mostrou que os análogos (L15) e (L18) exibiram atividade anti-inflamatória em um modelo agudo de inflamação, inibiram a expressão da P-selectina relacionada à ativação plaquetária e não induziram úlcera gástrica, minimizando os efeitos deletérios relacionados aos anti-inflamatórios disponíveis no mercado. Em continuação, o presente estudo avaliou os efeitos anti-inflamatórios desses análogos em um modelo experimental de inflamação crônica, por meio da avaliação da hiperalgesia mecânica, do edema articular, do recrutamento de leucócitos para a articulação e avaliação histológica da cápsula articular. Ainda, avaliou o efeito dos análogos sobre as funções celulares dos macrófagos, por meio da avaliação da citotoxicidade, da liberação de peróxido de hidrogênio (H202) e a produção de óxido nítrico (NO). O espraiamento dos macrófagos e a fagocitose dessas células também foram avaliados. Resultados foram expressos como média ± E.P.M., ANOVA, Bonferroni (p <0,05). Para os experimentos in vivo foram utilizados camundongos Swiss, machos, 25 a 30 g, distribuídos nos grupos salina (sham), água, L15 e L18 (1, 3 e 10 mg/Kg) e celecoxibe (10 mg/Kg). Sessenta minutos após o pré-tratamento (v.o.), a articulação do joelho dos camundongos recebeu injeção intra-articular (i.a.) de zymosam (200 µg/10µL NaCl 0,9%). O pré-tratamento com L15 e L18 reduziram a hiperalgesia mecânica, o edema articular e o influxo de leucócitos na cavidade articular após diferentes períodos do estímulo. Na análise histológica das articulações de animais tratados com L15 e L18, estes reduziram danos a cápsula articular e não houve a formação de pannus reumatoide. Os efeitos observados não foram dose-dependente e, L15 e L18 foram tão eficazes quanto o celecoxibe nos ensaios realizados. Além disso, nos ensaios in vitro L15 e L18 não foram citotóxicos, reduziram o espraiamento de macrófagos e a produção de NO e H202 e, o L15 diminuiu a fagocitose. Concluiu-se que os análogos L15 e L18 reduziram os parâmetros inflamatórios da artrite experimental, reduziram o dano à cartilagem e cápsula articular. Ainda, os análogos demonstraram in vitro redução das funções de macrófagos, células relevantes em processos inflamatórios crônicos. Portanto, L15 e L18 podem ser considerados protótipos terapêuticos promissores para o tratamento de doenças inflamatórias, como a artrite reumatoide.

                                          Palavras-chave: Inibidores seletivos COX-2; Inflamação crônica; Macrófagos; In vitro
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